1917年1月9日，蔡元培发表就任北京大学校长的演说，对学生提出三点要求：一曰抱定宗旨，二曰砥砺德行，三曰敬爱师长，将“抱定宗旨”置于首位。

1917年，蔡元培聘请《新青年》主编陈独秀为文科学长，并聘请李大钊、胡适、钱玄同等“新派”人物在北大任教，采用“思想自由，兼容并包”的办学方针，实行“教授治校”的制度，提倡学术民主，支持新文化运动。

同年，蔡元培邀请著名哲学家梁漱溟到北京大学讲授印度哲学；徐悲鸿应蔡元培之邀从日本东京返北京，任北京大学画法研究会导师。

1917年7月3日，蔡元培在北大发表热情洋溢的就职演说的余热未散，就向黎元洪总统提出辞职了，措辞委婉，但动因沉郁，那就是抗议张勋复辟。

1918年5月22日，蔡元培为“中日防敌军事协定”反对政府变相卖国，又向大总统提出辞呈。

1919年5月8日，五四运动爆发后，蔡元培为抗议政府逮捕学生，于5月8日提交了辞呈。并于9日离京。